Ang ilang mga ATO advances dapat mong malaman tungkol sa
Ang arsenic trioxide-na kilala rin bilang ATO, o trisenox-ay isang paggamot na anticancer para sa isang subtype ng acute myeloid leukemia na kilala bilang acute promyelocytic leukemia, o APL . Ang subtype ng leukemia ay tinatawag ding "M3 subtype" ng talamak na myeloid leukemia .
Ang mga resulta ng paggamit ng ATO sa paggamot ng mga bagong diagnosed na mga pasyente na may mababang-to-intermediate na panganib na APL ay napakasaya.
Ang mga tagumpay na ito ay nag-udyok din ng siyentipikong pananaliksik na sinisiyasat ang potensyal na paggamit ng ATO sa maraming mga kanser maliban sa APL, kabilang ang mga di-leukemia malignancies tulad ng metastatic colon cancer at ang tumor sa utak , glioblastoma multiforme.
Ang ATO ay madalas na sinamahan ng all-trans retinoic acid (ATRA), isang retinoid agent na ginagamit sa paggamot ng talamak na promyelocytic leukemia. Ang mga compound ng retinoid ay maaaring magbuklod ng mga receptor sa mga selyula upang magkaroon ng mahalagang pagkilos sa mga siklo ng buhay ng cellular. Ang kombinasyon ng ATRA plus ATO ay ipinapakita na nakahihigit sa ATRA plus chemotherapy sa paggamot ng mga pasyente na karaniwang may panganib na may bagong diagnosed na acute promyelocytic leukemia (APL).
Paano Gumagana ang ATO?
Ang mekanismo ng pagkilos ng ATO ay hindi lubos na nauunawaan.
Sa mga pag-aaral sa laboratoryo ng mga tao na promyelocytic cell ng leukemia, ang ATO ay nagbago ng mga pagbabago sa hitsura ng mga cell pati na rin ang mga break sa DNA-parehong na nagpapahiwatig ng isang proseso na kilala bilang apoptosis, o programmed cell death.
Ang ATO ay nagiging sanhi ng pinsala sa protina ng fusion na ginawa ng mga promyelocytic cells na tinatawag na Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Ang mga protina ng Fusion ay mga protina na nilikha sa pamamagitan ng pagsali ng dalawa o higit pang mga gene na orihinal na naka-code para sa hiwalay na mga protina.
ATO para sa APL
Ang ATO ay inaprubahan para sa paggamit sa paggamot ng ilang mga kaso ng talamak na promyelocytic leukemia , o APL, tulad ng sumusunod:
- Bagong na-diagnosed na mababang-to-intermediate panganib APL, kung saan ang ATO ay ginagamit sa kumbinasyon sa lahat-ng-trans-retinoic acid, o ATRA.
- Ang relapsed / refractory APL, sa mga tao na ang mga nakaraang paggamot ay nagsasama ng isang retinoid at chemotherapy, sa pagkakaroon ng ilang mga pagbabago sa genetiko sa mga selula ng kanser - ang t (15; 17) na translocation at / o ang pagkakaroon ng pro-myelocytic leukemia / retinoic acid -receptor-alpha (PML / RAR-alpha) gene.
Ang bilang ng white blood cell (WBC) ng isang tao sa pagtatanghal, o sa oras ng unang pagsusuri at pagsusuri ng APL, ay kadalasang ginagamit upang lumikha ng mga grupong ito ng panganib na APL, kung saan ang mga sumusunod na kategorya ay ginagamit:
- Mababang-o intermediate-panganib APL = Paunang WBC count ≤10,000 / microL;
- Mataas na panganib na APL = Inisyal na WBC count> 10,000 / microL.
Ang kaligtasan at pagiging epektibo ng ATO sa mga batang may edad na hanggang 17 taon ay hindi naitatag. Walang magagamit na data para sa mga batang wala pang 5 taong gulang, at ang data ay limitado sa mas matatandang mga bata: sa isang pagtatasa, ang pitong pasyente na wala pang 18 taong gulang (saklaw ng 5 hanggang 16 taon) ay ginagamot sa ATO sa inirerekomendang dosis ng 0.15 mg / kg / araw, at limang pasyente ang nakakamit ng kumpletong tugon.
Ang mga rate ng tugon ng iba pang mga AML subtype sa ATO ay hindi pa nasuri. Ang mga pag-aaral sa ATO ay patuloy, at sa hinaharap, maaaring may iba't ibang mga karagdagang aplikasyon para sa ahente na ito sa paggamot ng kanser.
ATO + ATRA bilang Induction Therapy
Ang paggamot ng APL ay naiiba sa iba pang mga uri ng AML. Ang unang hakbang ng paggamot, na kilala bilang pagtatalaga sa tungkulin, ay naglalayong dalhin ang pagpapatawad at nagsasangkot ng pagpwersa sa mga abnormal na selula ng APL, ang promyelocytes, upang lumaki sa mas normal na mga selula.
Ang all-trans-retinoic acid, o ATRA, ay isang non-chemotherapy na gamot na kadalasang ginagamit para sa pagtatalaga sa tungkulin, dahil pinipilit nito ang mga malignant promyelocytes na maging mature sa neutrophils. Ito ay isang compound na may kaugnayan sa bitamina ATRA, gayunpaman, sa pangkalahatan ay hindi sapat upang gawin ang trabaho ng inducing remission - iyon ay, ang remisyon sa ATRA, nag-iisa, ay madalas na maikli ang buhay, na tumatagal lamang ng ilang buwan .
Kaya, ang ATRA ay kadalasang pinagsama sa iba pang mga ahente upang mahawakan ang pagpapatawad sa mga taong may APL. Ang ATRA na sinamahan ng anthracycline na nakabatay sa chemotherapy ay ang karaniwang paggagamot kung saan may pinakamalawak na klinikal na karanasan at ang pinakamalaking halaga ng data.
Gayunman, may kaunting interes, sa paggamit ng ATO (kung saan magagamit) sa ATRA, sa lugar ng standard chemo na batay sa anthracycline. Sa simula, nakita ito bilang isang opsyon para sa mga taong hindi maaaring tiisin ang anthracycline na nakabatay sa chemotherapy. Gayunpaman, ang kamakailang data ng klinikal na pagsubok ay nagpapahiwatig na ang kumbinasyon ng ATRA + ATO ay maaaring gumawa ng mga kinalabasan na kasing ganda, kung hindi mas mataas sa mga karaniwang regimen na pinagsasama ang ATRA sa chemotherapy-sa mga tamang uri ng pasyente.
Karamihan ng data ATRA + ATO ay nagmula sa mga pag-aaral kung saan ang mga tao ay may mababang panganib na APL at intermediate-risk APL; Mayroong mas kaunting impormasyon na magagamit kung paano ihahambing ang ATRA + ATO sa ATRA + chemo sa mga pasyenteng may mataas na panganib na APL.
Consolidation Therapies
Tulad ng iba pang mga uri ng AML, ang mga pasyente na may APL ay patuloy na tumatanggap ng karagdagang paggamot, na rin matapos ang kanilang unang pagtatalaga ng pagtatalaga sa tungkulin ay nakumpleto na, at ang pagkaraan ng paggamot na ito ay kilala bilang pagpapatatag therapy.
Ang mga tiyak na regimens ng gamot na ginamit ay nakasalalay sa bahagi kung anong mga paggamot ang ibinigay bilang therapy sa pagtatalaga sa tungkulin. Sumunod sa mga halimbawa ng mga therapies ng pagpapatatag:
- Anthracycline + ATRA para sa ilang mga pag-ikot (iba't ibang mga anthracycline ay maaaring gamitin sa iba't ibang mga pag-ikot)
- Anthracycline + cytarabine para sa hindi bababa sa 2 ikot
- ATO para sa 2 cycle sa loob ng mga 75 araw, pagkatapos ay ATRA + anthracycline para sa 2 cycle
- ATRA plus ATO para sa maraming mga pag-ikot
Pagpapanatili ng Therapies
Para sa ilang mga pasyente na may APL, ang pagpapatatag ay maaaring sinundan ng maintenance therapy na may ATRA para sa hindi bababa sa isang taon. Minsan ang mababang dosis ng chemo drugs 6-mercaptopurine (6-MP) at methotrexate ay ibinibigay rin.
ATO para sa Iba pang Mga Sakit na Lugar-Preliminary Research
Ang mga tagumpay sa ATO sa paggamot ng APL ay nag-udyok sa pang-agham na interes sa mga potensyal na tungkulin para sa ATO sa paggamot ng iba pang mga malignancies.
Sa maraming mga kaso, ang pananaliksik ay paunang paunang, kung minsan ay limitado sa "test tubes at pag-aaral ng hayop," gayunpaman, ang katunayan na ang ATO ay ginalugad sa iba't ibang iba't ibang mga site ng sakit at mga setting ay, sa kanyang sarili, kapansin-pansin.
Ang isang sample ng mga iba't-ibang mga direksyon ng pananaliksik ay sumusunod.
Lung Metastases mula sa Colon Cancer
Ang adoptive T-cell therapy ay isang paggamot na ginagamit upang matulungan ang immune system na labanan ang kanser at iba pang mga sakit. Ang mga selulang T ay nakolekta mula sa pasyente at lumago sa laboratoryo upang ma-maximize ang mga logro ng isang matagumpay na pagtugon sa immune system, at pagkatapos ay ibalik sa pasyente upang labanan ang kanser.
Sa isang pag-aaral ng hayop ni Wang at mga kasamahan na inilathala sa Oncotarget , ang ATO na sinamahan ng mga cell ng cytotoxic T ay nagkaroon ng synergistic effect at prolonged survival time sa isang baga na modelo ng metastasis ng colon cancer. Sinabi ni Wang at ng mga mananaliksik na ang mga tagumpay na may adoptive T-cell therapy ay kadalasang nauugnay sa pagbabawas ng mga regulasyon ng mga selyenteng T at ang ATO ay maaaring magkaroon ng positibong epekto sa pamamagitan ng pag-ubos ng mga selulang ito.
Lung Metastases mula sa Liver Cancer
Dahil sa tagumpay ng ATO sa APL, ang mga mananaliksik ay nagtaka kung ang ATO ay maaaring magkaroon ng katulad na epekto sa kanser sa atay. Ang mga infusions ng ATO ay ipinakita upang pagbawalan ang paglago ng tumor sa kanser sa atay, ayon sa isang ulat ni Lu at mga kasamahan.
Bukod pa rito, ang ATO ay iniulat na isang epektibong gamot sa paggamot ng mga metastases sa baga mula sa kanser sa atay na may kaugnay na sakit sa kanser. Sinabi ni Lu at mga kasamahan na ipinakita ng mga pag-aaral na maaaring ipagbawal ng ATO ang pagsalakay at metastasis ng mga selula ng kanser sa atay sa pamamagitan ng pagbawalan ng isang protinang tinatawag na RhoC at ang RhoC at ang "pinsan-molekula," ezrin, ay maaaring kasangkot sa anti-tumor function ng ATO .
Samakatuwid, nilalayon nilang pag-aralan ang mekanismo ng pagsugpo ng mga metastatic na selula ng kanser sa atay sa pamamagitan ng ATO. Ginamit nila ang mga pattern ng ekspresyon ng ezrin bago at pagkatapos ng paggamot ng ATO bilang kanilang window of observation, at napag-alaman nila na ang paggamot ng ATO ay maaaring mabawasan nang pababa ang pagpapahayag ng ezrin sa kanser sa atay.
Glioblastoma multiforme
Ang Glioblastoma multiforme, o GBM, ay isang mabilis na lumalagong, agresibo na tumor ng utak. Ito ang uri ng kanser na kinuha ang buhay ni Ted Kennedy at ang isa na itinuring ni Senador John McCain sa loob ng 2017.
Ang arsenic trioxide ay naiulat na inhibit ngunit hindi pinutol ang paglago ng iba't ibang uri ng solid tumor kabilang ang GBM sa isang clinically safe dose (1-2 μM). Sinabi ni Yoshimura at mga kasamahan na ang mababang konsentrasyon (2 μM) ng arsenic trioxide ay maaaring magbunga ng pagkakaiba-iba ng GBM cells at maaari ring mapahusay ang epekto ng iba pang mga therapies ng anticancer kapag ginamit sa kumbinasyon sa kanilang pag-aaral ng mouse, at ang pag-asa ay maaaring ito ay kumakatawan sa mga bagong pagkakataon para sa darating na GBM therapies.
Osteosarcoma
Ang Osteosarcoma ay isang pangkaraniwang kanser sa buto, at ang mga rate ng pagalingin ay hindi masyadong nagagalaw sa nakaraang 25 hanggang 30 taon.
Ang isang proseso na tinatawag na autophagy ay tumutukoy sa lysosomes ng iyong mga cell na nagpapasama at eliminating mga aggregate protina at nasira organelles-mahalagang, pagkuha ng basura, upang panatilihing malinis ang cytoplasm ng cell.
Ang autophagy modulation ay itinuturing na isang potensyal na therapeutic na diskarte para sa osteosarcoma, at ang nakaraang pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang ATO ay nagpapakita ng makabuluhang anti-carcinogenic activity.
Kamakailang ipinakita ng Wu at mga kasamahan na ang ATO ay nagtagumpay sa aktibidad ng autophagy sa mga pang-eksperimentong tao osteosarcoma cells (cell line MG-63). Kapansin-pansin, ang pag-block ng autophagy (paggamit ng droga o genetic engineering) ay bumaba sa pagkamatay ng cell na ATO, na nagpapahiwatig na ang ATO ay nagpapalit ng autophagic cell death sa MG-63 na mga cell.
Napagpasyahan ng Wu at mga kasamahan, "Nakuha na magkasama, ang mga datos na ito ay nagpapakita na ang ATO ay nagdudulot ng osteosarcoma cell death sa pamamagitan ng pagpasok ng labis na autophagy, na pinangasiwaan sa pamamagitan ng landas ng ROS-TFEB. Ang kasalukuyang pag-aaral ay nagbibigay ng isang bagong mekanismo ng anti-tumor ng paggamot ng ATO sa osteosarcoma. "
Isang Salita Mula
Sa nakaraang tatlumpung taon, ang APL ay nawala mula sa isang nakamamatay na sakit sa isang lubos na nalulunasan. Ang mga diskarte sa paggamot na may ATRA, chemotherapy, at, mas kamakailan, ang ATO, ay itinuturing na nakatulong sa mga paglago na ito.
Sa mga pagsulong na ito, mayroon pa ring ilang "hindi pa natitirang teritoryo," gayunpaman. Ang mas matagal na kaligtasan at pagiging epektibo ng ATO ay maaaring isaalang-alang dito, kahit na ang pang-matagalang data na may ATO + ATRA ay iniulat sa ngayon ay kanais-nais. Ang isa pang hindi pa nasisiyahan na lugar ay maaaring kung saan ay ang ginustong therapies maintenance sa panahon ng ATRA / ATO.
> Pinagmulan:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Ang matagalang resulta ng talamak na promyelocytic leukemia ay itinuturing na may all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, at gemtuzumab. Dugo . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Mga epekto ng arsenic trioxide sa pagpapahayag ng ezrin sa hepatocellular carcinoma. Gamot (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Ang randomized clinical control study ng locoregional therapy na sinamahan ng arsenic trioxide para sa paggamot ng hepatocellular carcinoma. Kanser . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Ang synergistic antitumor effect ng arsenic trioxide na sinamahan ng cytotoxic T cells sa pulmonary metastasis model ng colon cancer. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.