Ang iyong katawan ay may iba't ibang uri ng puting mga selula ng dugo. Ang isang uri, ang lymphocyte , ay may dalawang pangunahing uri: ang B-cell at ang T-cell. Dito, sa konteksto ng paggamot sa kanser, higit sa lahat kami ay nag-aalala sa pangalawang uri, ang T-cell.
Kaya, ano ang chimeric antigen receptor (CAR) na T-cell therapy? Sa madaling sabi, ito ay isang cutting-edge therapy na ang genetikong programa ay nagsasagawa ng iyong sariling T-cell na maging mas mahusay sa pagkilala at pag-atake sa kanser sa loob.
Ito ay isa sa maraming uri ng immunotherapies na ginalugad. Kung interesado ka sa biotechnology sa likod ng ganitong uri ng therapy, isang mas detalyadong paliwanag kung paano nag- aalok ng CAR T-cell therapy ang pananaw na iyon.
Dito, ang focus ay sa mga "living therapies" at iba pang mga katulad na paggamot na gumagana sa T-cell-iyong "sundalo ng immune system" ng iyong katawan-upang labanan ang kanser sa pamamagitan ng pagkilala at paglusob sa mga selula ng tumor. Ang ilang mga therapies ng kanser na gumagamit ng T-cells ng iyong katawan ay naaprubahan na, at ang iba ay inaasahang sundin sa lalong madaling panahon.
Pagbubukas ng Daan Sa Pag-aalaga ng Imunidad
Ang tinkering sa immune system ng iyong katawan upang subukang labanan ang kanser ay hindi ganap na bago. Sa katunayan, may mga halimbawa ng naturang mga therapies (na tumutuon sa T-cell na tugon) na nakatanggap na ng FDA approval: sipuleucel-T, ipilimumab, at blinatumomab, halimbawa.
Paggamot | Uri ng Kanser | Pagkilos ng Immune System |
Sipuleucel-T (Provenge) | Ang ilang mga kaso ng mga advanced na kanser sa prostate |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Ang ilang mga kaso ng malignant melanoma na kanser sa balat |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Relapsed o refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (LAHAT) sa mga matatanda at bata |
|
Ang isa sa kanila, sipuleucel-T, ay parang tunog ng therapy ng T-cell ng CAR sa paggamit nito ng iyong immune cells na unang nakolekta mula sa daluyan ng dugo nang isa-isa at pagkatapos ay naproseso sa laboratoryo; sila ay aktibo at ginawa upang maging mas tumutugon sa mga selulang tumor, at pagkatapos ay infused pabalik sa dugo bilang ang therapy.
Ang Sipuleucel-T ay itinuturing na isang "autologous na bakuna," o isang "autologous cellular immunotherapy," gayunman, at hindi isang CAR T-cell therapy dahil ang mga immune cell ay sinanay upang tumugon, sa halip na genetically manipulahin upang tumugon sa mga selulang tumor .
Ang mga immune checkpoint inhibitors tulad ng ipilimumab (sa itaas) ay gumagana sa iba't ibang mga mekanismo ng iyong immune system ng "pag-aaplay ng preno," o "pagpindot sa gas pedal" sa immune system ng katawan, upang masubukan ang iyong immune defenses laban sa kanser. Isang halimbawa lamang ng isang gamot na gumagana sa ganitong paraan ang Ipilimumab. Ang isa pang halimbawa ng isang immune checkpoint inhibitor ay ang pembrolizumab (Keytruda), na nagta-target ng isang "on-off switch" para sa T-cells, na tinatawag na PD-1.
CAR-T Cell Therapies: Totoong "Buhay na Gamot"
Ang mga therapeutic na CAR-T, gayunpaman, ay malinaw na ang kanilang sariling mga natatanging entidad. Ang mga T-cell ay kinuha sa labas ng iyong katawan, ang genetically programmed upang mas makilala at mapapatay ang mga selulang tumor, at pagkatapos ay muling ipakilala bilang buhay na therapy. Ang mga cell ay maaaring engineered at lumago sa bilang ilang mga 21 araw at pagkatapos ay sila ay infused pabalik sa dugo.
Ang T-cell therapy ng CAR ay hindi ang uri ng therapy na gagamitin bago sumubok ng ibang paggamot-hindi bababa sa, hindi kasalukuyang. Ang mga mas bagong paggamot na ito ay karaniwang nagmumula sa kapus-palad na katotohanan na, para sa mga pasyente na may sakit sa huli, ang mga tradisyunal na paggamot sa kanser, kabilang ang operasyon, chemotherapy, at radiation therapy, ay madalas na nag-aalok ng limitadong epektibo.
Kaya, sa ngayon, ang mga therapeutic cell ng CAR-T ay magagamit lamang sa mga pasyente na nagpatala sa mga klinikal na pagsubok, dahil ang paggamot ay itinuturing na mausisa sa US, ngunit maaaring magbago ito sa lalong madaling panahon. Ang mga therapeutic cell CAR-T ay maaaring maging inaprubahan ng FDA at magagamit sa labas ng mga klinikal na pagsubok sa lalong madaling 2017-2018.
Ang isang maikling listahan ng ilang mga pangunahing kandidato na sumusunod sa clinically developed.
CTL019 (tisagenlecleucel) sa pamamagitan ng Novartis
Ang CTL019 ay isang CD19 na tukoy na chimeric antigen receptor (CAR) na nakabatay sa T-cell therapy.
Magsimula tayo sa pamamagitan ng pag-unpack sa nakaraang pangungusap: Ang CD19 ay isang Molekyul sa ilang mga selulang immune na tinatawag na B-cells, at ang mga selulang ito ay maaaring maging pinagmulan ng ilang uri ng leukemia at lymphoma .
Ang isang solong dosis ng CTL019 ay nagdala ng mahabang remisyon at posibleng pagpapagaling (hindi pa namin alam) sa mga marka ng mga pasyente sa mga pag-aaral na tumatakbo sa labas ng mga opsyon sa paggamot.
Narito ang isang run-down ng sakit na kung saan CTL019 ay isinasaalang-alang sa kasalukuyan:
- Nakatanggap ang CTL019 ng FDA Breakthrough Therapy designation para sa paggamot ng mga pasyente ng mga may edad na may relapsed / refractory na nagkakalat ng malaking B-cell lymphoma (DLBCL). (Lymphomas ay karaniwang nakategorya sa dalawang pangunahing grupo: Hodgkin at non-Hodgkin. Ang pinaka-karaniwang uri ng non-Hodgkin lymphoma ay DLBCL).
- Ang CTL019 ay din para sa pag-apruba para sa paggamot ng mga relapsed o refractory Pediatric at mga batang may edad na pasyente na may B-cell acute lymphoblastic leukemia (LAHAT).
Nakatanggap ang CTL019 ng isang unanimous (10-0) na boto ng pag-apruba mula sa Oncologic Drugs Advisory Committee ng FDA, nangangahulugang ang mga bagay ay mukhang may pag-asa para sa lubos na pag-apruba nito. Ang Novartis ay naglalayon para sa CTL019 na maaprubahan para sa paggamot ng relapsed o refractory B-cell LAHAT sa pediatric at mga batang may edad na pasyente. Ang lukemya ay ang bilang isang kanser sa pagkabata, at ang LAHAT ay ang pinakakaraniwang porma, na responsable sa paligid ng 25 porsiyento ng mga kanser sa pagkabata. Mayroong iba't ibang uri ng LAHAT, kabilang ang B-cell ALL at T-cell ALL, at mga subtype sa loob ay maaaring magdala ng kanilang sariling mga prognosis.
Kasalukuyang nasa ilalim ng pagrerepasong priority ang CTL019 at ang pag-apruba ng panahon ay ginagawa ang unang CAR-T therapy ng cell na magagamit. Ang paggamot ng T-cell ng CAR ay magagamit lamang para sa maliit na bilang ng mga bata at mga batang may edad na ang leukemia ay hindi tumutugon sa karaniwang pangangalaga. Ang mga pasyente ay kadalasang may mahinang pagbabala, ngunit sa pagsubok na pagsubok sa pagsubok sa halos isang dosenang mga bansa, 83 porsiyento ng mga pasyente ang nagpunta sa pagpapatawad. Pagkalipas ng isang taon, dalawang-ikatlo ang nanatiling gayon.
Dahil ang paggamot ay sumisira hindi lamang leukemic B-cell kundi pati na rin ang iba't ibang malusog, mikrobyo, ang mga pasyente ay nangangailangan ng paggamot upang protektahan sila mula sa impeksiyon. Sila ay tumatanggap ng infusions ng immune globulins bawat ilang buwan bilang isang panukala.
Ang isa sa mga pinaka-karaniwang epekto ay tinatawag na cytokine release syndrome, na nagiging sanhi ng mataas na lagnat at mga sintomas tulad ng trangkaso na sa ilang mga kaso ay maaaring mapanganib na ang pasyente ay nagtatapos sa intensive care. Ang iba pang mga pangunahing mag-alala ay neurotoxicity, na maaaring magresulta sa pansamantalang pagkalito o potensyal na nakamamatay na utak pamamaga.
Upang subukang matiyak ang kaligtasan ng pasyente, ang Novartis ay hindi nagpaplano ng isang tipikal na paglulunsad ng produkto, na may droga na humahawak nang mas malawak at agresibo hangga't maaari. Ang kumpanya ay sa halip ay magtatalaga ng 30 hanggang 35 medikal na sentro upang mangasiwa ng paggamot. Marami sa kanila ang nakibahagi sa klinikal na pagsubok, at lahat ay nakakuha ng malawak na pagsasanay.
Axicabtagene Ciloleucel sa pamamagitan ng Kite Pharma
Batay sa Santa Monica, California, ang Kite Pharma ay isang kumpanya na nakatutok sa CAR at T-cell receptor na ininhinyero ng mga therapies ng cell. Ang kite ay bumubuo ng isang therapy ng T-cell ng CAR na tinatawag na axicabtagene ciloleucel, na kasalukuyang nasa ilalim ng pagrerepaso sa Estados Unidos para sa paggamot ng mga pasyente na may matigas na agresibo na di-Hodgkin lymphoma (NHL). Ang mga pasyente na may matigas ang ulo agresibo NHL mukha ng isang katakut-takot na pagbabala na may lamang ng isang 50 porsiyento pagkakataon ng surviving anim na buwan. Binibigyang-diin nito ang kagyat na medikal na pangangailangan para sa mga pasyente.
Tulad ng CTL019, tinutukoy din ng axicabtagene ciloleucel ang antigen CD19, isang protina na ipinahayag sa ibabaw ng cell ng B-cell lymphomas at leukemias. Ang mga cell T ng pasyente ay ininhinyero upang ipahayag ang isang chimeric antigen receptor (CAR) upang i-target ang antigen CD19.
Sa proseso ng pag-develop at pag-apruba ng bawal na gamot, ang isang axicabtagene ciloleucel ay may katulad na profile sa CTL019, na ang focus sa mga malignancies na may pinagmulan ng B-cell, ngunit ang B cell LAHAT ay hindi tila isang bahagi ng klinikal na pag-unlad nito sa oras na ito.
Narito ang isang run-down ng sakit na kung saan ang axicabtagene ciloleucel ay isinasaalang-alang sa kasalukuyan:
- Ang Axicabtagene ciloleucel ay ipinagkaloob sa kalagayan ng Breakthrough Therapy Designation para sa nagkakalat na malaking B-cell lymphoma (DLBCL), nagbago ng follicular lymphoma (TFL), at pangunahing mediastinal B-cell lymphoma (PMBCL) ng US regulatory support para sa FDA at Priority Medicines (PRIME) para sa DLBCL sa EU.
Ang pagtanggap bilang Breakthrough Therapy ng FDA ay suportado ng data mula sa ZUMA-1 Phase 2 trial na nakamit ang pangunahing endpoint ng layunin tugon rate (ORR) na naitala pagkatapos ng isang pagbubuhos ng axicabtagene ciloleucel na may 82 porsiyento (p <0.0001). Sa isang median follow-up ng 8.7 na buwan, 44 na porsiyento ng mga pasyente ay may patuloy na tugon, na kinabibilangan ng 39 porsiyento ng mga pasyente sa kumpletong tugon (CR).
Kabilang sa karaniwang mga salungat na kaganapan ang pag-ubos ng malusog na mga selula na lumalaban sa impeksiyon at tumutulong sa dugo na mabubo. Tulad ng CTL019, isa sa mga pinaka-karaniwang epekto ay tinatawag na cytokine release syndrome, na nagiging sanhi ng mataas na lagnat at mga sintomas tulad ng trangkaso na sa ilang mga kaso ay maaaring mapanganib na ang pasyente ay magwakas sa intensive care. Ang encephalopathy ay maaaring magresulta sa pansamantalang pagkalito o posibleng nakamamatay na utak na pamamaga. Nagkaroon ng tatlong pagkamatay sa buong kurso ng registrational trial na hindi dahil sa paglala ng sakit, na kung saan dalawang kaganapan, ay itinuring na may kaugnayan sa axicabtagene ciloleucel. Muli, ang klinikal na pag-unlad ng mga bawal na gamot ay inaasahan na magpatuloy sa pag-iingat.
GoCAR-T, Kandidato para sa Solid Tumor ng Bellicum Pharmaceuticals
Ang Bellicum Pharmaceuticals, Inc., na nakabase sa Texas, ay may mga kandidato ng bawal na gamot na kasama ang BPX-601 (kandidato ng GoCAR-T, para sa mga solidong tumor, na idinisenyo gamit ang pagmamay-ari na switch ng activation ng iMC upang mapabuti ang pagiging epektibo, phase I) at BPX-701 -Ang pagiging karapat-dapat sa TCR candidate, para sa mga solidong tumor , na idinisenyo gamit ang switch sa kaligtasan ng CaspaCIDe, bahagi I).
Kaya, ano ang ibig sabihin ng lahat? Mahalaga, ang grupong ito ay nagtatrabaho sa pagdadalisay ng teknolohiya ng T-cell ng CAR upang makapagbigay ito ng higit na kontrol sa clinician sa tugon ng T-cell. Ang mga cell ng GoCAR-T ay idinisenyo upang ganap na maisasaaktibo kapag nakalantad sa parehong mga selula ng kanser at isang ahente na tinatawag na rimiducid. Kaya, sa isip, ang klinika ay makokontrol ang antas ng pag-activate ng mga cell ng CAR-T sa pamamagitan ng pagsasaayos ng iskedyul ng administrasyong rimiducid, ngunit ang pagpatay ng selula ay mangyayari pa rin sa isang umaasa sa tumor.
Iba pang mga Kandidato
Si Juno ay isang kumpanya na ngayon ay nakatuon sa JCAR017, isang produkto ng CAR-T cell na nagta-target sa CD19. Si Juno ay naghahanap upang makakuha ng JCAR017 sa merkado kasing aga ng 2018 para sa NHL. Ang kumpanya ay nakipagsosyo sa Celgene sa mga pagsisikap na ito.
ZIOPHARM Oncology ay may CD19 na partikular na produkto at nagtatrabaho sa isang CD33 na partikular na CAR T-cell therapy para sa relapsed / refractory acute myeloid leukemia (AML). Ang NantKwest ay isang immunotherapy na kumpanya na nakatutok sa paggamit ng mga natural killer (NK) na mga selula upang gamutin ang kanser, mga nakakahawang sakit, at mga nagpapaalab na sakit.
Ang NK cell-based na platform ng kumpanya ay idinisenyo upang ibuyo ang cell death laban sa kanser o mga nahawaang mga cell sa pamamagitan ng tatlong magkakaibang mga mode ng pagkilos-direktang pagpatay gamit ang activate NK cells (aNK); antibody-mediated na pagpatay gamit ang haNKs, at naka-target na aktibong pagpatay gamit ang mga taNK.
Isang Salita Mula
Ang ilan sa mga maagang resulta mula sa CAR-T cell therapy ay naging kapana-panabik, na nag-aalok ng mga bagong therapy sa mga grupo ng mga pasyente na hindi kailanman nagkaroon ng ganitong mga pagpipilian bago. Mayroon ding mga pagkabigo, gayunpaman, at medyo isang pag-troubleshoot upang gawing epektibo ang mga therapies hangga't maaari sa hindi bababa sa halaga ng toxicity.
Habang natututo ang mga mananaliksik tungkol sa immune response na ginagamit sa mga therapies, at ang epekto sa mga target na malignancies, ang isang mas malinaw na larawan ng mga panganib at mga benepisyo ay dapat lumabas.
> Pinagmulan:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Kasalukuyang mga pag-unlad sa immunotherapy na kanser sa T-cell. Immunotherapy . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Ang pagtitiyaga ng mga mahabang buhay na mga selula ng plasma at humoral kaligtasan sa sakit sa mga indibidwal na tumutugon sa CD19-direktang CAR T-cell therapy. Dugo. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite ay tumatanggap ng US Priority Review ng Pagkain at Drug Administration para sa Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Na-access Hulyo 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Pag-optimize ng T-cell receptor gene therapy para sa hematologic malignancies. Dugo . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-target CAR T-cell therapeutics para sa hematologic malignancies: pagbibigay-kahulugan sa mga klinikal na kinalabasan sa petsa. Dugo . 2016; 127 (26): 3312-3320.