Ang Inhibitors ng JAK Inuri bilang Mga Gamot sa Biologiko?
Ang mga inhibitor ng JAK (Janus kinase) ay isang kategorya ng mga gamot na ginagamit upang gamutin ang rheumatoid arthritis . Ang unang JAK inhibitor, Xeljanz (tofacitinib citrate) , ay inaprubahan ng FDA noong Nobyembre 6, 2012. Ang iba ay nasa pag-unlad. Ang ebolusyon ng JAK inhibitor bilang isang paggamot para sa rheumatoid arthritis ay dumating sa mga takong ng mga advancements sa immunology at molecular biology na humantong sa pagpapaunlad ng biologic na gamot .
Talakayin natin ang papel ng JAK inhibitors sa immune system at sa pamamahala ng rheumatoid arthritis.
Ipinaliwanag ang mga Cytokine
Karamihan sa mga tao na may rheumatoid arthritis (at iba pang mga nagpapaalab na sakit) ay marahil ay hindi pamilyar sa mga medikal na termino, cytokines , bago ang unang biologic na gamot, Enbrel (etanercept) , ay naaprubahan noong 1998. Upang maunawaan kung paano gumagana ang mga gamot na biologic, kurso sa immunology.
Napag-alaman ng mga pasyente na ang mga cytokine ay mga protina na ginagawa ng mga selula at na kasangkot sila sa pagsasaayos ng mga tugon sa nagpapadulas . Ang mga Cytokine ay nakikipag-ugnayan sa mga cell ng immune system upang makontrol ang tugon ng katawan sa sakit at impeksiyon-at upang mamagitan sa normal na proseso ng cellular sa katawan. Ang mga Cytokine ay kasangkot din sa mga hindi normal na tugon sa autoimmune . Maraming iba't ibang uri ng cytokines.
Ginawa ang biologic na gamot upang makagambala sa pag-andar ng cytokine (hal., Upang pagbawalan o i-block ang TNF (tumor necrosis factor) at ilan sa mga interleukins (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), upang pagbawalan ang pangalawang senyas na kailangan para sa T-cell activation, at upang maubos ang B-cells .
Habang ang iba't ibang mga biologic na gamot ay may iba't ibang mga target sa loob ng immune system, ang layunin ay pareho-sa pag-aalis ng mga proinflammatory molecule, sa gayon pagkontrol ng rayuma na sakit .
Maliit na Molecule Medications para sa Rheumatoid Arthritis
Ang isang JAK inhibitor ay hindi inuri bilang biologic drug. Sa halip, ito ay inuri bilang isang maliit na Molekyul na DMARD (pagbabago ng sakit na anti-rheumatic na gamot).
Ang target ng isang JAK inhibitor ay ang JAK pathway na kung saan ay isang signaling pathway na matatagpuan sa loob ng mga cell na may isang kilalang papel sa nagpapaalab na proseso na nauugnay sa rheumatoid arthritis. Sa partikular, ang JAKs (Janus kinases) ay intracellular enzymes (ie, cytoplasmic protein tyrosine kinases) na nagpapadala ng mga signal mula sa maraming receptor ng cytokine sa nucleus ng mga selula.
Mayroong higit sa 500 kinases sa "kinome" ng tao at sila ay nahahati sa walong pamilya. Ang mga JAK ay nasa tyrosine protein kinase family-isang pamilya na may 90 miyembro. Kabilang sa pamilya ng Janus kinase (JAK) ang TYK2, JAK1, JAK2, at JAK3.
Sa sandaling napagtanto ng mga mananaliksik ang mahalagang papel na ginagampanan ng mga JAK sa pagpapahiwatig ng cytokine, naging mas tumpak ang kanilang pag-aaral ng klinikal. Ang tofacitinib ay ang unang inhibitor ng JAK na sinuri sa clinically at naaprubahan para sa rheumatoid arthritis. Ang tofacitinib, na ginawa ng Pfizer, Inc., ay pumipigil sa JAK3 at JAK1, at JAK2 sa mas mababang degree. Ang Tofacitinib ay hindi makakaapekto sa TYK2.
Tofacitinib-Ang Unang JAK Inhibitor Naaprubahan para sa Rheumatoid Arthritis
Ang Tofacitinib (tatak ng pangalan Xeljanz) ay inaprubahan bilang isang paggamot para sa mga may sapat na gulang na may moderately- sa malubha-aktibong rheumatoid arthritis na nagkaroon ng isang hindi sapat na tugon o intolerance sa methotrexate .
Ang Xeljanz ay isang gamot sa bibig, na magagamit bilang isang 5 mg pill na dadalhin nang dalawang beses araw-araw. Maaaring makuha ito nang walang pagkain. Mayroon ding isang 11 mg isang beses araw-araw na dosis na magagamit, na tinatawag na Xeljanz-XR (extended release). Ang Xeljanz ay maaaring kinuha mag-isa (ibig sabihin, ginamit bilang monotherapy), o maaaring ito ay pinagsama sa methotrexate o ilan sa iba pang di-biolohiko na mga DMARD. Ang Xeljanz ay hindi dapat gamitin sa mga biologic na gamot.
Kaligtasan ng JAK Inhibitor Drugs
Tulad ng kaligtasan ay tasahin tungkol sa Xeljanz (tofacitinib), ang mga mananaliksik concluded na ito ay maihahambing sa biologic gamot. Mayroong mas mataas na panganib ng mga impeksiyon, potensyal na abnormalidad na may mga pagsusuri sa pag-andar sa atay , at potensyal para sa neutropenia (mababang antas ng neutrophils, isang uri ng puting selula ng dugo), hyperlipidemia (mataas na lipid o taba sa dugo), at mataas na serum creatinine paggamit ng tofacitinib.
Ang babala ng Black Box ay kinakailangan bilang bahagi ng pag-apruba at pag-label ng tofacitinib upang balaan ang mga malalang epekto.
Baricitinib
Ang Baricitinib ay ang pangalawang JAK inhibitor upang magsumite ng NDA (Bagong Gamot Application) sa FDA sa Enero 2016. Ang FDA ay pinalawak ang panahon ng pagsusuri para sa Baricitinib upang pahintulutan ang oras para sa pagrepaso ng karagdagang data na ibinigay ng drugmaker, Lily at Incyte. Ang karagdagang data ay ibinigay bilang tugon sa isang Kahilingan sa Impormasyon ng FDA. Ang karagdagang impormasyon ay makikita bilang isang pangunahing susog sa orihinal na NDA at nagdaragdag ng 3 buwan sa panahon ng pagsusuri.
Noong Disyembre 2016, inirerekomenda ng European Medicines Agency Committee para sa Medicinal Products for Human Use (CHMP) ang pagbibigay ng pahintulot sa marketing sa European Union (EU) para sa Olumiant (baricitinib). Ang Baricitinib ay inirerekomenda para sa paggamot ng mga matatanda na may katamtaman hanggang sa malubhang aktibong rheumatoid arthritis na hindi sapat na tumugon sa, o kung sino ang hindi makahihintulutan ng isa o higit pang mga pagbabago sa sakit na anti-reumatikong gamot (DMARDs).
Baricitinib ay isang beses araw-araw na oral JAK1 / 2 inhibitor na ipinahiwatig para sa paggamot ng katamtaman hanggang malubhang rheumatoid arthritis. Ang data ng klinikal na pagsubok ay nagpakita ng makabuluhang pagpapabuti sa sakit, pagkapagod, pisikal na pag-andar, at pisikal na kalidad ng kalusugan na may kaugnayan sa kalusugan sa mga dati na untreated na mga pasyente at sa mga nabigo sa iba pang mga gamot.
Isang Salita Mula
Upang maulit, ang mga inhibitor ng JAK ay inuri bilang maliliit na Molekyul na DMARD, hindi gamot sa biologiko. Ang pangunahing pagkakaiba ay ang JAK inhibitors ay gumagawa ng intracellularly (sa loob ng mga selula) at ang mga biologic na gamot ay may mga target na extracellular (hal., Mga receptor sa ibabaw ng mga selula). Gayundin, ang mga inhibitor ng JAK ay mga bawal na gamot, habang ang mga biologiko ay injectable o pinangangasiwaan ng pagbubuhos.
Dahil ang mga taong may rheumatoid arthritis ay hindi lahat ay may parehong tugon sa paggamot, mahalaga na bumuo at gumawa ng mga magagamit na bagong mga opsyon sa paggamot. Bilang karagdagan sa tofacitinib at baricitinib na tinalakay sa itaas, ang mga pagsubok sa clinical phase III ay ginagawa gamit ang filgotinib at ABT-494-parehong mga inhibitor ng JAK1.
> Pinagmulan:
> Furst, Daniel E., MD. Pangkalahatang-ideya ng Mga Ahente ng Biologic at Kinase Inhibitor sa mga Rheumatic Sakit. UpToDate. Nai-update noong Pebrero 2, 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Cytokine Networks sa Rheumatic Diseases: Mga Implikasyon para sa Therapy. UpToDate. Nai-update Nobyembre 5, 2015.
> Nakayamada, S. et al. Kamakailang Pag-unlad sa JAK Inhibitors para sa Paggamot ng Rheumatoid Arthritis. BioDrugs. Oktubre 2016.
> O'Shea, John J. et al. Janus Kinase Inhibitors sa Autoimmune Diseases. Mga salaysay ng Rheumatic Diseases. Abril 2013.
> Elvidge, Suzanne. Ang FDA ay nagpapahinto sa Desisyon sa Arthritis Drug ni Lilly at Incyte. BiopharmaDIVE. Enero 17, 2017.