Ang PCSK9 inhibitors ay nagpapakita ng pangako, ngunit kailangan namin ng maraming karagdagang impormasyon
Ang isang bagong uri ng mga anti-kolesterol na gamot-ang PCSK9 inhibitors-ay lumilikha ng maraming buzz sa komunidad ng kardyolohiya, at ang iba't ibang mga ulat ay nagpapahiwatig na ang mga bagong gamot na ito ay maaaring isang mahusay na alternatibo para sa mga pasyente na nahihirapan sa pagkuha ng mga statin . Ang unang dalawang PCSK9 inhibitors-Repatha (evolucumab) at Praluent (alirocumab) -aprubahan para gamitin sa 2015.
Ang mga gamot na inhibitor ng PCSK9 ay maaaring tunay na kumakatawan sa isang pangunahing pambihirang tagumpay sa pagbaba ng cholesterol.
Gayunpaman, ang kanilang pangmatagalang kaligtasan at pagiging epektibo ay hindi pa ganap na naitatag. Na, at ang kanilang napakataas na halaga, ay nag-iiwan ng karamihan sa mga doktor na hindi sigurado ngayon sa kanilang tamang lugar sa klinikal na gamot.
Paano Gumagana ang PCSK9 Inhibitors?
Ang mga gamot na ito ay nagbabawal sa kolesterol regulator na tinatawag na "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) sa atay. Ang ibabaw ng mga selula ng atay ay naglalaman ng mga receptor ng LDL, na magbubuklod ng mga particle ng LDL (na naglalaman ng LDL cholesterol ) at alisin ang mga ito mula sa dugo. Ang parehong mga particle ng LDL at ang mga receptor ng LDL ay inilipat sa mga selula ng atay, kung saan ang mga particle ng LDL ay nasira. Ang mga receptor ng LDL pagkatapos ay bumalik sa ibabaw ng mga selula ng atay, kung saan maaari nilang "bitag" ang higit pang mga particle ng LDL.
Ang PCSK9 ay isang regulasyon na protina na nagtatali din sa mga receptor ng LDL. Ang mga receptor ng LDL na nakagapos sa pamamagitan ng PCSK9 ay hindi recycled pabalik sa ibabaw ng cell, ngunit sa halip ay nasira down sa loob ng cell.
Samakatuwid, nililimitahan ng PCSK9 ang kakayahan ng atay na alisin ang LDL cholesterol mula sa daluyan ng dugo. Sa pamamagitan ng inhibiting PCSK9, epektibong mapabuti ng mga bagong gamot ang kakayahan ng atay na alisin ang LDL cholesterol, at bawasan ang mga antas ng LDL ng dugo.
Kapag ang isang inhibitor PCSK9 ay idinagdag sa high-dose statin therapy, ang mga antas ng LDL cholesterol ay regular na hinimok sa ibaba 50 mg / dL, at kadalasan sa 25 mg / dL o mas mababa.
Ang PCSK9 Inhibitors
Nang malaman ang regulasyon ng protina ng PCSK9 noong mga unang taon ng 2000, kilalang nakilala ng mga siyentipiko na ang pagpigil sa protina na ito ay dapat magresulta sa lubos na pagbawas ng mga antas ng LDL cholesterol. Ang mga kompanya ng droga ay agad na inilunsad sa isang lahi upang bumuo ng mga inhibitor ng PCSK9.
Kapansin-pansin, ang dalawa sa mga gamot na ito ay binuo at nasubok sa mga klinikal na pagsubok: evolucumab (Repatha, na binuo ni Amgen) at alirocumab (Praluent, na binuo ni Sanofi at Regeneron). Ang parehong mga gamot ay monoclonal antibodies , na idinisenyo upang magkaroon ng isang epekto lamang sa PCSK9, at (theoretically, hindi bababa sa) wala saan man. Ang mga ito ay parehong pinangangasiwaan ng subcutaneous injection (tulad ng insulin therapy), at binibigyan ng isang beses o dalawang beses bawat buwan.
Mga Klinikal na Pagsubok Gamit ang PCSK9 Inhibitors
Ang mga unang klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa evolucumab (ang mga pagsubok sa OSLER) at may alirocumab (mga pagsubok sa ODYSSEY), na idinisenyo upang masuri ang kaligtasan at katatagan ng mga bagong gamot na ito.
Sa mga pagsubok na ito, mahigit sa 4500 mga pasyente na ang mga antas ng kolesterol ay napatunayan na mahirap tratuhin ang natanggap na isa o iba pang mga gamot na ito. Ang mga pasyente ay randomized upang makatanggap ng alinman sa isang PCSK9 inhibitor kasama ng isang statin gamot, o isang statin gamot nag- iisa. Tandaan na walang pasyente ang ginagamot lamang sa PCSK9 inhibitor.
Lahat ng kalahok sa pag-aaral ay nakatanggap ng statins.
Ang mga resulta sa lahat ng mga pagsubok na ito ay katulad-LDL kolesterol ay nabawasan sa mga pasyente na tumatanggap ng isang PCSK9 inhibitor sa pamamagitan ng tungkol sa 60 porsiyento, kumpara sa control group na ginagamot sa isang statin nag-iisa. Ang mga maagang pagsubok na ito ay hindi partikular na idinisenyo upang masukat ang mga pagpapabuti sa mga kardiovascular na kinalabasan, ngunit ang naobserbahang mga resulta sa mga taong randomized upang makatanggap ng PCSK9 inhibitor ay mukhang may pag-asa.
Sa huling bahagi ng 2016, ipinakita ng pag-aaral ng GLAGOV na, sa 968 katao na may coronary artery disease (CAD) na randomized sa paggamot na may alinman sa evolocumab kasama ang isang statin o isang statin lamang, ang mga tumatanggap ng evolocumab ay nakaranas (sa average) isang 1 porsiyento pagbawas sa dami ng kanilang mga atherosclerotic plaques -isang lubos na kanais-nais na kinalabasan.
Ang unang pangunahing pagsubok na idinisenyo upang suriin ang mga klinikal na kinalabasan sa isang PCSK9 inhibitor, ang FOURIER trial, ay inilathala noong maagang bahagi ng 2017. Ang malaking pag-aaral na nakatala sa mahigit 27,000 katao na may CAD, at muling binabanggit ang mga ito upang makatanggap ng evolocumab kasama ang isang statin kumpara sa isang statin lamang. Pagkatapos ng isang average na follow-up na oras ng 22 buwan, klinikal na kinalabasan sa evolocumab grupo ay makabuluhang pinabuting mula sa isang statistical pananaw, bagaman lamang sa isang maliit na lawak. Sa partikular, ang panganib ng atake sa puso ay nabawasan ng 1.5 porsiyento, ang panganib ng nangangailangan ng medikal na therapy na invasive din ng 1.5 porsiyento, at ang panganib ng stroke ng 0.4 porsyento. Ang insidente ng kamatayan ay hindi lubos na nabawasan. Habang malamang na ang laki ng klinikal na benepisyo ay mapabuti sa mas matagal na mga oras ng pag-follow-up, nakadokumento para sa tiyak na mangyayari ang ilang taon pa.
Side Effects Sa PCSK9 Inhibitors
Sa clinical studies na may mga inhibitors ng PCSK9, ang karamihan sa mga pasyente ay may hindi bababa sa ilang mga side effect - higit sa lahat ang mga reaksiyong balat sa lugar ng pag-iiniksyon, ngunit ang mga salungat na reaksiyon ay kasama rin ang sakit ng kalamnan (katulad ng mga epekto sa kalamnan ng statins ) at mga problema sa neurocognitive (partikular, amnesia at pinsala sa memorya). Sa unang mga pag-aaral na ito huli side epekto ay nakikita sa halos 1 porsiyento ng mga pasyente randomized sa isang PCSK9 inhibitor.
Ang saklaw ng mga problemang nagbibigay-malay , habang mababa, ay nagtataas ng ilang mga babala ng pag-iingat. Sa isang sub-study ng FOURIER trial, walang makabuluhang pagkakaiba sa cognitive function sa pagitan ng mga tao na tumatanggap ng evolocumab kasama ang isang statin, kung ikukumpara sa mga taong tumatanggap ng isang statin lamang. Gayunpaman, ang tanong ay nananatili kung ang pagmamaneho ng mga antas ng kolesterol sa napakababang antas para sa isang matagal na panahon ay maaaring mapataas ang panganib ng nagbibigay-malay na pagtanggi, anumang gamot na ginagamit upang gawin ito. Muli, ang mas matagal na follow-up ay kailangan upang makakuha ng mas mahusay na hawakan sa mahalagang tanong na ito.
PCSK9 Inhibitors sa Pananaw
Ang mga inhibitor ng PCSK9 ay maaaring maging isang pangunahing tagumpay sa paggamot sa kolesterol, at sa pagbawas ng panganib ng cardiovascular. Gayunpaman, sa kabila ng lahat ng sigasig na ipinahayag ng maraming mga cardiologist, dapat nating panatilihin ang mga bagay sa tamang pananaw para sa ngayon.
Una , habang ang mga kardiovascular na resulta sa mga bagong gamot na ito ay tila napabuti (sa medyo maikling panunungkulang pag-aaral), ang magnitude ng pagpapabuti sa ngayon ay hindi masyadong malaki. Ang mas matagal na follow-up ay kinakailangan upang makita kung gaano karaming benepisyo ang mga gamot na ito-at, lalo na, kung magkakaroon man sila ng isang pangmatagalang benepisyo sa buhay.
Pangalawa , tulad ng lahat ng mga modernong "designer drug" (mga gamot na ginawa para sa isang tukoy na target na molekular), ang mga inhibitor ng PCSK9 ay napaka, napakamahal. Ang kanilang paggamit, hindi bababa sa mga unang taon, ay tiyak na limitado sa mga taong mataas ang panganib, at ang panganib ay hindi maaaring mabawasan nang malaki sa statins-tulad ng mga taong may hypercholesterolemia .
Ikatlo , samantalang ang mga gamot na ito ay pinag-uusapan bilang isang kapalit para sa therapy ng statin, dapat nating tandaan na ang mga klinikal na pagsubok sa ngayon ay ginamit ito bilang karagdagan sa mga statin, at hindi sa halip na mga statin. Kaya, kami ay walang anumang klinikal na data upang sabihin sa amin kung maaari silang lumabas upang maging mabubuhay na mga pagpapalit ng statin.
Ikaapat , samantalang ang kaligtasan ng profile ng PCSK9 na gamot sa ngayon ay mukhang may pag-asa, may nananatiling bukas na mga tanong; sa partikular, kung ang pagmamaneho ng kolesterol sa mga ultra-mababang antas sa loob ng matagal na panahon ay maaaring maging hindi bababa sa bahagyang kontra-produktibo, lalo na tungkol sa pag-andar ng kognitibo.
> Pinagmulan:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Epekto ng Evolocumab sa Progression of Coronary Disease sa Mga Pasyente na Tinatrato ng Statin. Ang GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Kaligtasan at Kaligtasan ng Alirocumab sa Pagbabawas ng Lipid at Cardiovascular na Kaganapan. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab at Klinikal na Kinalabasan sa mga pasyente na may Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Kasiyahan at Pagkabuhay ng Evolocumab sa Pagbawas ng Lipids at Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Ang pagpapababa ng LDL Cholesterol ay Mabuti, ngunit Paano at Kanino? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.