Noong kalagitnaan ng 2017, ipinahayag ni Merck ang kanais-nais na mga resulta sa kanilang pagsubok na REVEAL, isang mahalagang resulta sa pag-aaral sa kanilang drug investigational, anacetrapib. Ang Anacetrapib ay dinisenyo upang mapataas ang HDL cholesterol ("good" cholesterol) na antas. Ang pahayag ng Merck ay nagsabi na, kapag idinagdag sa statin therapy , ang anacetrapib ay makabuluhang nagbawas ng saklaw ng mga pangyayari sa cardiovascular sa mga pasyente na nasa mataas na panganib para sa sakit sa puso .
Ang patalastas ay dumating bilang isang malaking sorpresa sa karamihan sa cardiologists.
Bakit Isang Sorpresa?
Anacetrapib ay inhibitor ng kolesterol ester transfer protein (CETP), isang klase ng mga gamot na partikular na idinisenyo upang lubos na mapataas ang mga antas ng dugo ng HDL cholesterol. Dahil ang mataas na antas ng kolesterol ng HDL ay matagal na nauugnay sa pinababang panganib ng cardiovascular, matagal na naniniwala ang mga eksperto na ang mga gamot na nagpipigil sa CETP ay magiging napakalaking kapakinabangan sa mga tao na ang panganib ng cardiovascular ay mataas.
Dahil dito, mula noong 1990, iba't ibang mga kompanya ng droga ang gumagastos ng bilyun-bilyong dolyar na pagbubuo at pagsubok ng ilang mga inhibitor sa CETP. Ang mga eksperto sa cardiovascular at mamumuhunan ay halos nagkakaisa sa pag-iisip na ang hindi bababa sa ilang inhibitor ng CETP ay magiging blockbusters.
Hindi pa ito nakabukas. Sa katunayan, sa loob ng ilang taon bago ang anunsyo ng 2017 Merck, ang mga inhibitor ng CETP ay itinuturing na isa sa pinakamahuhusay na "bust" sa kasaysayan ng parmasyutiko.
Kahit na sa paunang pahayag ng Merck ng tagumpay sa anacetrapib, maraming mga eksperto ay nanatiling may pag-aalinlangan na ang mga inhibitor ng CETP sa pangkalahatan, o partikular na anacetrapib, ay magkakaroon ng positibong epekto sa mga buhay ng mga tao, o sa anumang kita ng kumpanya ng gamot.
Isang Maikling Kasaysayan ng mga Inhibitor ng CETP
Ang pagbawalan ng CETP enzyme ay naging isang kaakit-akit na target para sa mga gumagawa ng bawal na gamot sa dekada 1990, nang malaman na ang mga rodent na kulang sa CETP ay may mataas na antas ng HDL at paglaban sa atherosclerosis .
Di-nagtagal pagkatapos nito (sa sandaling sinimulan ng mga mananaliksik na hanapin ang mga ito), maraming tao ang natukoy na may mutation sa kanilang CETP gene na naging kaugnay sa mataas na antas ng HDL at isang lubhang nabawasan ang panganib ng coronary artery disease (CAD) .
Ang implikasyon ay halata: Mag-disenyo lamang ng mga gamot na pumipigil sa CETP, at itataas mo ang mga antas ng HDL at sa gayon ay mabawasan ang sakit na cardiovascular. Sa pamamagitan ng mahusay na pagsisikap at sa malaking gastos, maraming mga kompanya ng droga ang naglunsad ng mga pangunahing programa upang gawin iyon. At noong kalagitnaan ng 2000s, nagsimula ang klinikal na pagsubok na may ilang mga promising CETP inhibitors, sa napakaraming pag-iilaw at masigasig na pagbibilang ng mga pre-hatched chickens.
Kaya ang sorpresa ay totoo kapag, sa loob ng mahigit sa isang dekada, ang mga resulta ng mga klinikal na pagsubok na may mga inhibitor sa CET ay (sasabihin ang hindi bababa sa) disappointing.
Ang unang gamot na nabigo ay torcetrapib (Pfizer), noong 2006. Sa ILLUMINATE trial, ang mga tao mula sa isang populasyon na may mataas na panganib ay randomized upang makatanggap ng alinman sa torcetrapib o placebo (kasama ang isang statin). Ang inhibitor ng CETP ay tila ginagawa kung ano ang nais ng bawat isa na gawin ito: ang mga taong tumatanggap ng torcetrapib ay may 72 porsiyentong pagtaas sa antas ng HDL, at 24 na porsiyentong pagbawas sa LDL cholesterol-kaya ang isang mahusay na pagbawas sa mga pangyayari sa cardiovascular ay inaasahang.
Gayunpaman, nangyari ang kabaligtaran. Sa pagtatapos ng pag-aaral, ang mga tao na randomized sa torcetrapib ay aktwal na nagkaroon ng 25 porsiyento na pagtaas sa cardiovascular kaganapan, at isang 58 porsiyento pagtaas sa pagkamatay. Pfizer mabilis na inabandunang torcetrapib.
Ipinahayag ng mga eksperto ang laganap, masindak na sorpresa sa negatibong resulta na ito. Ang sorpresa ay naging sa pagbibitiw sa mga sumusunod na taon, dahil sa iba pang mga inhibitor ng CETP na nabuo din nabigo upang mapabuti ang mga kinalabasan, sa kabila ng paggawa ng napakalaking pagtaas sa HDL cholesterol.
Noong 2012, tumigil si Hoffman-La Roche sa pagpapaunlad ng kanilang CETP inhibitor, dalcetrapib, nang ang pansamantalang pagtatasa ng kanilang malaking klinikal na pagsubok ay nagpakita ng walang klinikal na benepisyo.
At noong 2015 pinahinto ni Eli Lilly ang kanilang pag-unlad ng evacetrapib, dahil sa parehong dahilan.
Sa pamamagitan ng 2015, halos lahat ay naniniwala na ang pagtugis ng mga inhibitor ng CETP ay naging bulag na eskina. Sa katunayan, isinasaalang-alang ni Merck na itigil ang kanilang pagsubok na REVEAL sa anacetrapib sa oras na iyon, ngunit sa wakas inihalal upang magpatuloy.
Sa oras na ginawa ni Merck ang Hunyo, 2017 na pahayag, ito ay ang maliwanag na tagumpay ng isang CETP inhibitor, hindi ang kabiguan nito, na naging sorpresa.
Alinman sa Daan, Walang Dapat Magulat
Kung titingnan natin kung ano ang kilala tungkol sa HDL lipoproteins at CETP, ang mga nakakagulat na resulta na nakikita sa iba't ibang mga inhibitor ng CETP ay hindi magiging sorpresa.
Ito ay lumalabas na ang mga aksyon ng CETP enzyme ay lubhang kumplikado, at ito ay may iba't ibang epekto sa hindi lamang HDL kolesterol, kundi pati na rin sa LDL cholesterol, at sa iba pang mga aspeto ng lipid metabolismo. Dahil sa pagiging kumplikado na ito, ito ay talagang hindi maaaring hinulaan maagang ng tome kung ano ang epekto ng pagbawas sa CETP enzyme ay magkakaroon ng klinikal na kinalabasan. Ang literatura sa pananaliksik ay tunay na nagbibigay ng maraming katibayan na ang pagbabawal ng CETP ay maaaring gumawa ng mga bagay na mas masama sa ilalim ng ilang mga pangyayari.
Halimbawa, habang (gaya ng nabanggit natin) ang ilang mga tao na may genetic na pagbawas sa aktibidad ng CETP ay may mataas na antas ng HDL at isang pinababang panganib ng cardiovascular disease, lumalabas na ang iba na may iba't ibang uri ng genetic reduction sa CETP ay may mataas na antas ng HDL ngunit ang isang mas mataas na panganib ng sakit sa puso. Lumilitaw na kung minsan ang CETP enzyme ay nagtataguyod, at paminsan-minsan ay nagpoprotekta mula sa, pinabilis na atherosclerosis, depende sa genetic profile ng isang tao, sa kanilang metabolic state, at marahil sa iba pang mga kadahilanan.
Upang ilarawan ang puntong ito, ang mga mananaliksik ay lilitaw na nakilala ang isang subset ng mga tao mula sa ILLUMINATE trial na may isang tiyak na genetic profile, kung saan ang torcetrapib ay nabawasan ang cardiovascular na panganib (sa kabila ng katunayan na ang gamot na ito ay lumala ang mga resulta sa pangkalahatang populasyon). Marahil na ang matagumpay na paggamit ng mga inhibitor sa CET ay nangangailangan ng maingat na pagpili ng mga pasyente, gamit ang genetic at / o metabolic profile.
Ang punto ay, ang tagumpay o kabiguan ng pagsugpo ng CET ay kumplikado at multifactorial, at ang sinumang nag-aangking "nagulat" sa pamamagitan ng mga klinikal na kinalabasan sa alinman sa mga gamot na ito ay malamang na hindi maintindihan kung gaano kumplikado ang problemang ito na nagiging dahilan.
Makakaapekto ba ang Anacetrapib na Maging Isang Mahusay na Deal?
Sa pagsubok na REVEAL, higit sa 30.000 katao na may atherosclerotic vascular disease ay randomized upang makatanggap ng alinman sa anacetrapib plus mataas na dosis atorvastatin o atoravstatin nag-iisa. Pagkatapos ng apat na taon, nagkaroon ng 9% na pagbawas sa cardiovascular na panganib sa mga tumatanggap ng anacetrapib. Ang kinalabasan na sinusukat sa pag-aaral ng REVEAL ay isang composite ng kamatayan mula CAD, atake sa puso , at isang kinakailangan para sa revascularization ng coronary artery (iyon ay, bypass surgery at / o isang stent ). Gayunpaman, walang pagbawas sa kabuuang dami ng namamatay.
Sa isang pahayag, ipinabatid ni Merck na sila ay "isaalang-alang kung maghain" para sa pag-aproba ng gamot sa FDA. Ang maliwanag na reticence ay hindi karaniwan para sa isang release ng kumpanya ng gamot na nagpapahayag ng isang matagumpay na klinikal na pagsubok. Ito ay malamang na isang tahimik na pagkilala na ang magnitude ng benepisyo mula sa anacetrapib ay tila medyo marginal, hindi bababa sa kung ihahambing sa hindi kilalang mga panganib mula sa pangmatagalang therapy sa gamot na ito.
Ang Anacetrapib ay naka-imbak para sa matagal na panahon sa mga selulang taba, at sa gayon ay nananatili sa katawan sa loob ng mahabang panahon. Ito ay maaaring maging isang pangunahing pag-aalala kung, sabihin, bihira ngunit malubhang toxicity ay natuklasan sa huli. Ang kadahilanan na ito ay isa na kung saan ang kumpanya ay kailangang "isaalang-alang" bilang nagpasya kung magpatuloy.
Kaya mukhang kaduda-dudang na inaasahan ni Merck ang mga malalaking bagay mula sa gamot na ito, at waring hindi posible na ang anacetrapib ay magiging huling blockbuster na CETP inhibitor na inaasahan ng lahat.
Sa ngayon ay tila mas malamang na ang anacetrapib ay maaaring maging, kung anuman, isang ahente ng niche sa pamamahala ng panganib ng cardiovascular.
Isang Salita Mula
Ang anunsyo ni Merck ng isang matagumpay na kinalabasan sa kanilang klinikal na may CETP inhibitor anacetrapib, habang naghihikayat, ay dapat na maingat na itinuturing na oras na ito.
Dahil sa kaguluhan ng kasaysayan ng iba pang inhibitors na CETP, ang ilan sa mga kakaibang partikular na gamot na ito, at ang katunayan na ang Merck mismo ay tila nag-aalinlangan tungkol sa bawal na gamot, hindi tayo dapat maging sobrang excited sa puntong ito tungkol sa anacetrapib bilang isang mahalagang bagong paraan upang mabawasan ang cardiovascular na panganib .
> Pinagmulan:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP Pagbabawal: Nakaraang Pagkabigo at Hinaharap Hopes. Mga Klinikal na Medikal Mga Pananaw: Kardyolohiya 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Ang HPS3-TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Mga Epekto ng Anacetrapib sa mga pasyente na may Atherosclerotic Vascular Disease (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.