Nakaharap sa mga hadlang sa pagpapaunlad ng isang tradisyunal na bakuna laban sa HIV , ang mga siyentipiko ay nakatuon sa higit na pagtuon sa mga nakaraang taon sa pagtukoy ng mga mekanismo ng immune na natural na maaaring makatulong sa paglaban sa katawan, o kahit na maiwasan ang impeksiyon ng HIV.
Ang katibayan para sa diskarte na ito ay malakas. Alam na namin, halimbawa, na mayroong isang subset ng mga indibidwal na tinatawag na elite controllers na lumilitaw na makakontrol sa HIV nang hindi gumagamit ng droga.
Sa pagtingin nang mabuti sa mga indibidwal na ito, ang mga mananaliksik ay nakahiwalay sa ilang mga kadahilanan na kaugnay sa likas na proteksyon.
Ang pangunahin sa mga ito ay isang uri ng mga protina ng immune na tinatawag na malawak na neutralizing antibodies (bNAbs) , na madalas na nakikita sa mga elite controllers at, hindi tulad ng "tipikal" na antibodies, ay nakapagtutulak sa isang malawak na pagkakaiba-iba ng mga strain ng HIV .
Noong Nobyembre 2016, inihayag ng mga siyentipiko na may National Institutes of Health ang pagtuklas ng isang bagong bNAb, na tinatawag na N6, na nakapag-neutralize ng 98 porsiyento ng lahat ng mga strain ng HIV sa mga pre-clinical na mga pagsubok sa lab. Ang nobelang immune agent na ito, na nahiwalay sa isang elite controller ng HIV, ay iniulat na 10 beses na mas epektibo sa pagpatay ng HIV kaysa sa anumang iba pang kasalukuyang kilala na bNAb.
Pag-unawa sa Malawakang Neutralizing Antibodies
Ang antibodies ay mga hugis ng protina na ginawa ng immune system upang makatulong sa paglaban sa mga pathogens na nagiging sanhi ng sakit tulad ng bakterya o mga virus.
Sa katunayan, ang karamihan ay na-program upang labanan ang isang uri ng pathogen at isang pathogen lamang-isang problemang sitwasyon na ibinigay na ang HIV ay patuloy na pag-uumpisa at nakagagawa ng pagtuklas sa pamamagitan lamang ng pagiging hindi makikilala sa nagtatanggol na antibody.
Sa kabaligtaran, ang mga bNAbs ay maaaring masubaybayan ang HIV kahit na ito ay morphs at mutates, na nagpapakilala sa virus hindi sa pamamagitan ng estruktural conformation nito ngunit sa pamamagitan ng mga receptors sa ibabaw ng virus (tinatawag na CD4 umiiral na mga site), na kung saan ay mas mababa madaling kapitan upang baguhin.
Habang ang mga bNAbs ay madalas na nauugnay sa elite control, sila, sa katunayan, ay bubuo sa lahat ng tao na may HIV, kahit na sa isang mas mabagal na rate.
Sa maraming mga elite controllers, ang presensya ng bNAbs ay itinuturing na likas, ibig sabihin na sila ay naroroon sa panahon ng impeksiyon. Sa non-elite controllers, ang bNAbs ay karaniwang lumilitaw sa loob ng 2-3 taon ng unang impeksiyon, kung saan ang oras ay ilalagay ang virus sa kanyang sarili sa mga selula at tisyu na tinatawag na latent reservoirs , kung saan ito ay mananatiling higit na nakatago mula sa immune detection.
Naniniwala ngayon ang mga siyentipiko na kung maaari nilang mag-udyok ang immune system upang makabuo ng bNAbs "on demand," maaari nilang maiwasan ang impeksiyon o mabagal ang kurso ng sakit, nang walang o walang tulong ng mga gamot.
Ang Natural History ng Broadly Neutralizing Antibodies
Habang ang mga siyentipiko ay unang nagsimula na kilalanin ang mga bbb back sa unang bahagi ng 1990s, ito ay lamang sa 2009 na ang isang bilang ng mga mataas na epektibong mga kandidato na kinuha ang pansin ng mga mananaliksik ng bakuna. Kabilang sa mga ito ay VRC01, isang bNAb na nahiwalay sa isang African American na lalaki at sa kalaunan ay ipinapakita na neutralisahin ang 90 porsiyento ng lahat ng mga strain ng HIV-1.
Ang VRC01 ay gumagana sa pamamagitan ng paglakip sa CD4 na may-bisang site sa ibabaw ng virus, na pumipigil sa HIV mula sa pagpasok ng isang madaling mapanghimasok na selula ng host.
Ang mga naunang pagsubok sa hayop na sinisiyasat ng VRC01 ay nagpakita ng pangako, na may mga primata na iniksiyon sa mga antibodies na nagpapakita ng kontrol sa viral sa loob ng anim na buwan.
Ang mga pagsubok sa tao, sa kabaligtaran, ay higit na nakakabigo. Ang isang pag-aaral sa 2016 mula sa AIDS Clinical Trial Group ay nagpakita na ang intravenous infusions ng VRC01, habang mahusay na disimulado, ay maliit na upang mapanatili ang viral control sa mga kalahok na na-pull off ang kanilang mga gamot. Ang maraming mga pag-iiniksiyon ay hindi napabuti sa mga resultang ito.
Ang pagkatuklas ng bagong antibody ng N6 ay itinuturing na makabuluhan sa mga taong nakakakita nito ng isang natural na kahalili sa VRC01, parehong sa genetic lineage at potency nito.
At mayroong malakas na katibayan upang suportahan ang mga pananaw na ito.
Bago ang N6, ang karamihan sa mga kandidato ng bNAb ay may napakalaking malawak ngunit mahinahon na makapangyarihan (tulad ng kaso ng VRC01) o sobrang lakas ngunit mas malawak. Ang N6 ay lilitaw, hindi bababa sa mga pre-clinical trial, upang maging epektibo sa parehong mga fronts, neutralizing 98% ng 181 iba't ibang mga strain ng HIV (kabilang ang 16 ng 20 strain immune sa iba pang mga bNAB ng klase nito).
Ang karamihan sa pagiging epektibo nito ay maaaring maiugnay sa di-pangkaraniwang istraktura ng antibody, na nagbibigay-daan upang maiwasan ang karbohidrat na "jams ng pinto" na pumipigil sa iba pang mga bnabs sa paglakip sa virus.
Magbubukas ba ang N6 sa Doorway sa isang lunas sa HIV?
Dapat na makamit ng N6 ang parehong mga resulta sa mga pagsubok ng tao, ito ang magiging unang ahente upang magbayad para sa pagkakaiba-iba ng HIV, pareho sa isang indibidwal at antas na nakabatay sa populasyon.
Hindi ito sasabihin na hindi ito makakaapekto sa parehong mga obstacle na nakikita sa mga naunang pagsubok ng VRC01, kung saan ang direktang pagbabakuna ay nabigo upang magtiklop ang mga benepisyo ng elite control. Sa katulad na paraan, mayroong maliit na katibayan upang magmungkahi na maaari naming ibuyo ang immune system upang makabuo ng mga antibodies na ito sa sarili nitong, kahit sa mga dami ay sapat na sapat upang maituring na proteksiyon.
Ang isa sa mga pinakamalaking hamon na nakaharap sa mga mananaliksik ay ang katunayan na ang induksiyon ng isang bNAb ay napatunayang lubhang mahirap. Karaniwan nang nagsasalita, kapag sinisikap ng mga siyentipiko na magkaroon ng tugon, sasagutin ng katawan ang isang kontradiksyon na tugon, isang epektibo na nagpapahina sa epekto. Mahalagang ito ang paraan ng katawan ng "paglalagay ng mga preno" sa immune system upang matiyak na hindi ito aktibo (tulad ng nangyayari sa mga sakit na autoimmune ) o sa ilalim ng mga activate (tulad ng nangyayari sa mga immune suppressive disorder).
Ang karagdagang mga bagay na kumplikado ay ang mga nakatago na reservoir kung saan ang HIV ay maaaring manatiling protektado mula sa pagtuklas sa loob ng maraming taon at kahit dekada. Ang problema ay ito: lamang ang unang-circulating virus ay maaaring neutralized sa pamamagitan ng bNAbs; ang mga nakatago na layo sa mga cellular reservoir ay hindi maaaring. Sa pamamagitan lamang ng "pagpatay" ng HIV mula sa pagtatago na ang bNAbs ay may posibilidad na magkaroon ng permanenteng, sterilizing na gamutin. Ang estratehiyang multi-pronged, sikat na kilala bilang "kick-kill," ngayon ay itinuturing na isang priyoridad sa mga nangungunang koponan ng pananaliksik sa HIV.
Ang Hinaharap ng bNAb Research
Kahit na ang mga siyentipiko ay maaaring pagtagumpayan ang alinman sa mga obstacles na ito ay hindi pa nakikita. Ang natitiyak natin ay tiyak na ang N6 ay higit na lumalampas sa anumang ibang bNAbs na kasalukuyang sinisiyasat, parehong sa lawak nito at neutralizing potensyal.
Dahil sa potency nito, ang N6 ay lalabas na may kalamangan sa VRC01 hanggang sa maaari itong ma-injected subcutaneously, sa halip na sa pamamagitan ng IV. Bukod pa rito, ang kakayahang i-neutralize ang halos lahat ng mga strain ng HIV ay nangangahulugan na magagamit ito bilang isang paraan upang pangalagaan at maiwasan ang impeksiyon.
Habang ang isa ay kailangang lumapit sa pananaliksik na may isang tala ng pag-iingat, sa papel na ang lahat ng ito ay tila sa halip promising. Ang susunod na yugto ay lalawak sa mga vivo na mga pagsubok sa hayop, malamang na magsimula sa ibang bahagi ng maagang bahagi ng 2017.
Samantala, ang dalawang mga pagsubok na Phase II ay itinatag noong 2017, na tinutukoy ang paggamit ng VRC01 bilang isang paraan ng pag-iwas sa HIV (kilala bilang HIV pre-exposure prophylaxis, o PrEP ).
Ang malalaking pagsubok ng tao ay matutukoy kung ang VRC01 ay maaaring magbigay ng proteksiyon na benepisyo sa mga taong negatibo sa HIV na ibinigay ng dalawang intravenous infusion. Ang unang gaganapin sa 24 na mga site sa Brazil, Peru, at Estados Unidos, na may isang pagpapatala ng 2,700 lalaki at transgender na mga taong nakikipagtalik sa mga lalaki . Ang pangalawa ay kumukuha ng 1,500 kababaihan sa Botswana, Kenya, Malawi, Mozambique, South Africa, Tanzania, at Zimbabwe.
> Pinagmulan:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Ang Epekto ng VRC01 sa Viral Kinetics Pagkatapos Analytic Treatment Interruption." Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); Boston, Massachusetts; Pebrero 22-25, 2016; Conference abstract 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Epekto ng Pagbubuhos ng Malawakang Neutralizing Antibody VRC01 sa HIV Plasma Rebound." Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); Boston, Massachusetts; Pebrero 22-25, 2016; Conference abstract 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: database ng malawak na neutralizing antibodies." Nucleic Acid Research. Enero 2014; 42 (Isyu sa database): D1133-1139.
> HIV Preventions Trials Network (HPTN). "HPTN Studies: Listahan ng Pag-aaral - HVTN 704 / HPTN 085 at HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Pagkakakilanlan ng isang CD4-Binding Site Antibody sa HIV Na Lumaki malapit-Pan Neutralization Sukat." Kaligtasan sa sakit. Nobyembre 15, 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.