Maraming Istratehiya na Kinakailangan upang Pigilan, Bawasan ang Impeksiyon
Ang kasaysayan ng pag-unlad ng bakuna sa HIV ay minarkahan ng maraming mga pag-aalala at pagkabigo, na may bawat maliwanag na "pambihirang tagumpay" na nagpapakita ng higit pang mga hamon at mga hadlang upang madaig. Kadalasan ay tila na para sa isang hakbang pasulong mananaliksik, isang hindi inaasahan na balakid nagtatakda sa kanila pabalik sa pamamagitan ng isa at kahit na dalawang hakbang.
Sa ilang mga paraan, ito ay isang makatarungang pagtatasa, basta't hindi pa natin nakikita ang isang mabubuting kandidato sa bakuna.
Sa kabilang panig, ang mga siyentipiko ay, sa katunayan, ay gumawa ng napakalaking mga hakbang sa mga nakaraang taon, sa pagkakaroon ng mas malawak na pananaw sa mga kumplikadong dinamika ng impeksyon sa HIV at ang tugon ng katawan sa naturang impeksiyon. Kaya ang mga pagsulong na pinaniniwalaan ng ilan na ang isang bakuna ay maaaring maging posible sa loob ng susunod na 15 taon (bukod sa kanila, ang Nobel Prize laureate at HIV co-discoverer na Françoise Barré-Sinoussi ).
Kung ang ganitong bakuna ay magiging abot-kaya, ligtas, at madaling pamahalaan at ipamahagi sa isang pandaigdigang populasyon ay nananatiling makikita. Ngunit kung ano ang alam namin sigurado ay na ang isang bilang ng mga pangunahing mga hadlang ay kailangang malutas kung ang anumang naturang kandidato ay kailanman ilipat sa kabila ng patunay-ng-konsepto yugto.
3 Mga paraan na ang Pagsisikap ng Bakuna ng Hampers ng HIV
Mula sa pinaka-pangunahing pananaw, ang mga pagsisikap na bumuo ng isang bakuna laban sa HIV ay na-hampered ng genetic diversity ng virus mismo. Ang ikot ng pagtitiklop ng HIV ay hindi lamang mabilis (mas kaunti kaysa sa 24 na oras) ngunit kadalasan nang madalas ang mga pagkakamali, na nagbubuga ng mga mutated na kopya ng sarili na muling nag-recombine sa mga bagong strain habang ang virus ay naipasa mula sa tao patungo sa tao.
Ang pagbuo ng isang bakuna na maaaring puksain ang mahigit 60 strain na dominante pati na rin ang maraming mga rekombinant na strain-at sa isang pandaigdigang antas-ay nagiging mas mahirap kapag ang mga bakuna ay maaaring maprotektahan lamang laban sa isang limitadong bilang ng mga viral strain.
Pangalawa, ang pakikipaglaban sa HIV ay humihingi ng matibay na tugon mula sa immune system, at ito ay muli kung saan nabigo ang mga sistema.
Ayon sa kaugalian, ang mga dalubhasang puting selula ng dugo na tinatawag na CD4 T-cells ay nagsisimula sa pagtugon sa pamamagitan ng pagbibigay ng senyas na mga cell killer sa site ng impeksiyon. Ironically, ang mga ito ay ang mga napaka selula na pinupuntirya ng HIV para sa impeksiyon. Sa paggawa nito, ang HIV ay nagtataguyod ng kakayahan ng katawan na ipagtanggol ang sarili bilang ang populasyon ng CD4 ay sistematikong naubos, na nagreresulta sa pagbagsak ng mga depensa na tinatawag na immune exhaustion .
Sa wakas, ang pag-aalis ng HIV ay napigilan ng kakayahan ng virus na itago mula sa immune defenses ng katawan. Sa lalong madaling panahon pagkatapos ng impeksiyon, habang ang iba pang mga HIV ay malayang nagpapalipat-lipat sa daloy ng dugo, isang subset ng virus (tinatawag na provirus ) ang naglalagay ng sarili sa nakatagong mga cellular sanctuary (tinatawag na latent reservoirs ). Sa sandaling nasa loob ng mga selulang ito, ang HIV ay pinangangalagaan mula sa pagtuklas. Sa halip na makahawa at pagpatay sa host cell, ang nakatago na HIV ay nahahati sa tabi ng host na may buod na genetic material nito. Nangangahulugan ito na kahit na ang libreng sirkulasyon ng HIV ay natanggal, ang "nakatagong" virus bilang potensyal na reaktibo at magsisimula ng impeksiyon muli.
Mga Hadlang sa Pagtagumpayan
Ito ay naging malinaw sa mga nakalipas na taon na ang pagharap sa mga hadlang na ito ay humingi ng isang estratehiyang multi-pronged at na ang isang solong diskarte ay malamang na hindi makamit ang mga layuning kinakailangan upang bumuo ng isang bakteryang sterilizing.
Samakatuwid, ang mga pangunahing bahagi ng estratehiya na ito ay dapat matugunan:
- mga paraan upang neutralisahin ang maraming mga genetic HIV strains
- mga paraan upang ibuyo ang angkop na tugon sa immune na kinakailangan para sa proteksyon
- mga paraan upang mapanatili ang integridad ng mga sistema ng immune
- mga paraan upang i-clear at patayin ang mga nakatagong virus
Ang pag-unlad ay ginagawa sa marami sa mga iminumungkahing mga estratehiya, na may iba't ibang antas ng pagiging epektibo at tagumpay, at maaaring tinukoy bilang mga sumusunod:
Pinapanatili ang isang "Malakas na Neutralizing" Immune Response
Sa mga taong nabubuhay na may HIV, mayroong isang subset ng mga indibidwal na kilala bilang elite controllers (ECs) na lumilitaw na may natural na pagtutol sa HIV .
Sa mga nakalipas na taon, sinimulan ng mga siyentipiko na tukuyin ang mga tiyak na mutasyong genetiko na pinaniniwalaan nila sa ganitong natural, proteksiyon na tugon. Kabilang sa mga ito ay isang subset ng mga nagdadalubhasang protektibong protina na kilala bilang malawak na neutralizing antibodies (o bNAbs) .
Ipagtanggol ng antibodies ang katawan laban sa isang partikular na ahente na nagiging sanhi ng sakit (pathogen). Karamihan ay di-malawak na neutralizing antibodies, ibig sabihin na sila lamang pumatay ng isa o ilang mga uri ng pathogen. Sa kabaligtaran, ang bNAbs ay may kakayahan na pumatay ng malawak na spectrum ng mga variant ng HIV-hanggang 90% sa ilang mga kaso-sa gayon ay nililimitahan ang kakayahan ng virus na makahawa at magkalat.
Sa ngayon, ang mga siyentipiko ay hindi pa nakikilala ang isang epektibong paraan upang mahikayat ang isang tugon ng bNAb sa mga antas kung saan maaari itong ituring na proteksiyon, at ang ganoong sagot ay maaaring tumagal ng buwan o kahit na taon upang bumuo. Ang mga komplikasyon ng mga bagay ay higit pa ay ang katotohanang hindi pa natin alam kung ang pagpapasigla ng mga bNAbs na ito ay maaaring mapanganib-maging sila ay maaaring kumilos laban sa sariling mga selula ng katawan at kontrahin ang anumang paggamot sa benepisyo ay maaaring mag-ani.
Dahil dito, maraming focus ang inilalagay sa direktang pagbabakuna ng isang bNAbs sa mga tao na may itinatag HIV infection. Ang isang ganoong bNAb, na kilala bilang 3BNC117, ay lumilitaw hindi lamang upang pigilin ang impeksiyon ng mga bagong selula kundi upang i-clear din ang mga nahawaang HIV na selula. Ang ganitong paraan ay maaaring magpahintulot ng isang araw para sa isang alternatibo o komplimentaryong diskarte sa therapy para sa mga taong nahawaan ng virus.
Pagpapanatili o Pagsasauli ng Immune Integrity
Kahit na ang mga siyentipiko ay able sa epektibong magbuod ang produksyon ng bnAbs, ito ay malamang na nangangailangan ng isang mahusay na tugon sa immune. Ito ay itinuturing na isang pangunahing hamon na ang HIV mismo ay nagiging sanhi ng immune depletion sa pamamagitan ng aktibong pagpatay ng "helper" CD4 T-cell.
Higit pa rito, ang kakayahan ng katawan na labanan ang HIV sa tinatawag na "killer" CD8 T-cells ay unti-unti na nawala sa paglipas ng panahon habang ang katawan ay sumasailalim sa tinatawag na immune exhaustion . Sa panahon ng isang malalang impeksiyon, ang immune system ay patuloy na kumokontrol sa sarili upang matiyak na hindi ito overstimulated (nagiging sanhi ng autoimmune sakit) o understimulated (na nagpapahintulot sa mga pathogens upang kumalat nang walang humahadlang).
Lalo na sa panahon ng pang-matagalang impeksiyon ng HIV, ang pagiging aktibo ay maaaring magresulta habang unti-unti na wiped ang mga cell ng CD4 at ang katawan ay nagiging mas mababa upang makilala ang pathogen (isang sitwasyon na katulad ng mga pasyente na may kanser). Kapag nangyari ito, hindi sinasadyang "inilalagay ng mga braking" ang sistema ng immune sa isang nararapat na tugon, na ginagawang mas mababa at mas mababa ang kakayahang protektahan ang sarili nito.
Sinimulan ng mga siyentipiko sa Emory University na tuklasin ang paggamit ng mga cloned antibodies na tinatawag na ipilimumab , na maaaring "mapalabas ang mga preno" at muling pagbutihin ang produksyon ng CD8 T-cell.
Ang isa sa mas masigasig na pagtanggap ng mga piraso ng pananaliksik, sa kasalukuyan sa mga primate na pagsubok, ay nagsasangkot sa paggamit ng mga "kapansanan" ng isang pangkaraniwang virus ng herpes na tinatawag na CMV na ipinasok sa mga hindi pinagdudusahan ng mga fragment ng SIV (ang primate version of HIV) . Kapag ang mga paksa ay inoculated sa genetically binago CMV, ang katawan ay tumugon sa "mock" na impeksiyon sa pamamagitan ng pagpapabilis ng produksyon ng CD8 T-cell upang labanan ang kanilang pinaniniwalaan kung ano ang kanilang pinaniniwalaan na SIV.
Ang nakapagpapalakas ng CMV model ay ang katotohanan na ang herpes virus ay hindi naalis sa katawan, tulad ng isang malamig na virus, ngunit patuloy na nagpoprotekta sa at sa. Kung ang mga ito ay tumutukoy sa pang-matagalang proteksyon sa immune ay hindi pa natutukoy, ngunit ito ay nagbibigay ng isang nakakahimok na patunay-ng-konsepto.
Pag-alis at Pagpatay ng Latent HIV
Ang isa sa mga pinakadakilang balakid sa pagbuo ng isang bakuna sa HIV ay ang bilis kung saan ang virus ay makapagtatag ng mga nakatago na reservoir upang maiwasan ang immune detection. Ito ay naniniwala na ito ay maaaring mangyari kasing dali ng apat na oras sa kaso ng paghahatid ng anal sex- mabilis na paglipat mula sa site ng impeksiyon sa mga lymph node-hanggang apat na araw sa ibang mga uri ng sekswal o di-sekswal na paghahatid .
Sa ngayon, wala tayong lubos na sigurado kung gaano kalawak o malalaking mga reservoir ang maaaring maging o ang kanilang potensyal na magpatupad ng viral rebound (ibig sabihin, isang pagbabalik ng virus) sa mga pinaniniwalaan na naalis sa impeksiyon.
Ang ilan sa mga pinaka-agresibo na mga piraso ng pananaliksik ngayon ay nagsasangkot ng isang tinatawag na "kick-kill" na diskarte gamit ang stimulating agent na maaaring "sipa" latent HIV sa pagtatago, sa gayon ay nagbibigay-daan sa isang pangalawang ahente o diskarte sa "patayin" ang bagong nakalantad na virus.
Sa ganitong pagbati, ang mga siyentipiko ay nagkaroon ng ilang tagumpay na gumagamit ng mga gamot na tinatawag na HDAC inhibitors, na tradisyonal na ginagamit upang gamutin ang epilepsy at mood disorder. Habang ipinakita ng mga pag-aaral na ang mas bagong mga gamot ng HDAC ay may kakayahang "nakakagising" tulog na virus, wala pang nakapaglilinis ng mga reservoir o nabawasan ang kanilang laki. Ang mga pag-asa ay kasalukuyang pinagsama sa pinagsamang paggamit ng HDAC at iba pang mga nobelang droga (kasama ang PEP005 , ginagamit upang gamutin ang isang uri ng kanser sa balat na may kaugnayan sa sun).
Gayunpaman, higit pang mga problema ay ang katunayan na ang mga inhibitor ng HDAC ay maaaring maging sanhi ng toxicity at ang pagsugpo ng mga tugon sa immune. Bilang resulta, tinitingnan din ng mga siyentipiko ang isang uri ng droga, na tinatawag na TLA agonist, na mukhang nakapagpapalakas ng isang tugon sa immune sa halip na "kawalan" ng virus sa pagtatago. Ang mga maagang pag-aaral sa pag-aaral ay naging maaasahan, na hindi lamang isang masusukat na pagbabawas ng mga nakatagong reservoir kundi isang malaking pagtaas sa CD8 "killer" cell activation.
> Pinagmulan:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Bakuna sa HIV: Mga Kamakailang Pag-unlad, Kasalukuyang Mga Roadblock, at Mga Direksyon sa Hinaharap." Journal of Immunology Research. Abril 25, 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Pag-aaral ng HIV Elite Controller (MMA-0951)." Ang Rockefeller University; New York, NY; Pebrero 9, 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "Ang terapiya ng HIV-1 na may monoclonal antibody 3BNC117 ay nagtatampok ng mga immune response sa host laban sa HIV-1." Agham. Mayo 5, 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Ang Histone Deacetylase Inhibitors Pinahina ang Pag-aalis ng Mga Sakit na Natukoy sa HIV sa pamamagitan ng Cytotoxic T-Lymphocytes . " PLoS Pathogens . Agosto 14, 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) at TLR9 Agonists Nakikipagtulungan Upang Pagandahin ang Mga Tugon ng Antibody ng HIV-1 sa mga Rhesus Macaque." Journal of Virology. Marso 2014; 88 (6): 3329-3339.